始皇于公元前20年夏巡游途中病死，尸体运回咸阳后，赵高、李斯才将死讯宣告天下，并假造遗诏，立胡亥为太子，于同年7月袭位，为秦“二世皇帝”，史称“秦二世”。
胡亥即位后，在赵高唆使下，杀死兄和姐妹22人及大将蒙恬、蒙毅兄弟和许多大臣。第二年，又以谋反的罪名腰斩李斯，灭其三族，以防止篡位的事泄露出去。
胡亥在位期间，由赵高专权，继续推行秦始皇时的暴政，征调二、三百万民夫，续修阿房宫，驰道，骊山陵和服兵役，其赋税的繁重，刑罚的苛暴，比秦始皇统治时有过之而无不及，致使阶级矛盾更加尖锐，终于在公元前209年7月激起了陈胜、吴广农民大起义。陈胜、吴广牺牲后，项羽、刘邦领导起义军继续反秦。
公元前207年，秦主力军在钜鹿(今河北省巨鹿县)之战中被项羽击败，投降，咸阳城内人心惶惶。时大权全部由赵高垄断，赵高对胡亥封锁消息，只让他在宫中花天洒地。
有一天，赵高为了考验朝中谁服他，谁不服他，牵了一只鹿上朝，对胡亥说“我弄到一匹马，特来进献陛下。”胡亥说“这明明是头鹿，怎么是马呢？丞相在开玩笑!”赵高板着脸，一本正经地说“是马，请大家认。”许多大臣惧怕赵高，就附和着说是马，只有几个忠厚的大臣如实地指出这是鹿。几天后，这几个大臣就被赵高处死了。这就是历史上“指鹿为马”的故事。自此，更没有人敢向胡亥奏告真实的情况。
不久，刘邦军攻破武关(今陕西省丹凤县东南)，逼近咸阳。胡亥终于知道了这消息，惊恐万状，慌忙派人催赵高发兵抵御。赵高见形势危急，难以为继，决定杀死昏愦无能的胡亥，和刘邦谈判。
8月的一天夜间，赵高派女婿、咸阳令阎乐，率领党羽千余人，假称皇宫内将有变乱，杀入胡亥所在的望夷宫。赵高弟、郎中令赵盛则作为内应，将阎乐引进内殿。阎乐为了示威，向殿内射箭，箭矢射入了胡亥的坐帐，吓得胡亥大声呼叫侍卫。但侍卫见有兵变，都纷纷逃散了。胡亥只好转身逃入卧室。他回头见有一个太监跟随在身后，就厉声责问他说“你为什么不将臣下要谋反的先兆早些奏告。”太监回答说“如果我早奏告陛下的话，我就活不到今天了。”
这时，阎乐追进卧室，指着胡亥大声斥责说“你骄恣无道，滥杀无辜，天下人都背弃你了，你赶快自寻归宿!”胡亥问道“谁派你来的?”阎乐回答说“丞相。”胡亥要求面见赵高，阎乐不许。胡亥叹了口气说“看来，丞相是要我退位。我愿意退位作一郡之王，不再称皇帝。”阎乐也不准。胡亥央求说“那么，就让我做个万民侯!”阎乐还是不准。胡亥这才着了慌，哭着哀求说“愿丞相放我一条生路，我只要和妻子同做平民就行了。”阎乐不耐烦，瞪眼呵斥说“我奉丞相之命，来杀你这昏君。你再求也没用，我不敢回报。”说完喝令兵士动手。胡亥只好拔剑门刎而死。